وزیکول‌هایی کوچک، بازیگرانی بزرگ
گفت‌وگو و ترجمه: پویا هوشمند . نیما شادمهری
دکتر «فومیهیکو اورابه»، دانش‌آموخته رشته پزشکی از دانشگاه Jikei ژاپن است. او هم‌اکنون به‌عنوان پزشک در بیمارستان دانشگاه Jikei مشغول به فعالیت است و علاوه‌بر کارهای بالینی، در حوزه تحقیقات وزیکول‌های خارج سلولی نیز با آزمایشگاه دکتر اوچیا (واقع در مرکز ملی تحقیقات سرطان کشور ژاپن) همکاری می‌کند. عمده تحقیقات او درباره سرطان‌های دستگاه ادراری و تناسلی است.
آقای دکتر ممکن است در ابتدا تعریفی کلی از وزیکول‌های خارج سلولی بفرمایید؟
در ابتدا لازم است اشاره کنم که بدن موجودات زنده از ساختارهای کوچکی به نام سلول تشکیل شده است. در بدن جانداران پرسلولی مانند انسان، حیوانات و گیاهان، هر سلول برای انجام صحیح فعالیت‌های خود نیازمند برقراری ارتباط با سایر سلول‌هاست. یکی از انواع ارتباط میان سلول‌ها با واسطه وزیکول‌های خارج سلولی انجام می‌شود. حال وزیکول به چه معناست؟ وزیکول به معنی کیسه کوچک است. وزیکول‌ها درواقع ذراتی عمدتا کروی و بسیار کوچک (گاهی تا هزاران برابر کوچک‌تر از یک سلول) از جنس غشای سلول‌ها هستند که تقریبا از تمامی انواع سلول‌ها ترشح می‌شوند. وزیکول‌ها هم نوعِ داخل سلولی دارند که همان‌طورکه از نامشان پیداست، در داخل سلول‌ها مشاهده می‌شوند و هم نوع خارج سلولی. وزیکول‌های خارج سلولی از یک سلول ترشح شده و وارد خون و سایر مایعات بدن می‌شوند و پس از پیمودن مسافتی می‌توانند وارد سلول‌هایی دیگر بشوند. به‌دلیل اهمیتی که وزیکول‌های خارج سلولی در تنظیم فعالیت‌های طبیعی بدن و همچنین بروز و پیشرفت انواع بیماری‌ها دارند، من سعی می‌کنم تمرکزم را روی این دسته از وزیکول‌ها معطوف کنم. همان‌طورکه اشاره شد، وزیکول‌های خارج سلولی ساختارهایی عمدتا
کروی هستند که از همه سلول‌ها ترشح می‌شوند و در مایعات بدن حضور دارند. قسمت مرکزی وزیکول‌های خارج سلولی فضایی خالی است. در این فضای خالی ممکن است انواع متنوعی از درشت‌مولکول‌ها مانند انواع پروتئین‌ها، RNAها و DNAها حضور داشته باشد. در واقع این وزیکول‌ها مانند پاکت‌های نامه هستند و محتویات درونشان را می‌توان معادل با نامه در نظر گرفت. حال چرا وزیکول‌های خارج سلولی تا این حد برای ما مهم هستند؟ زیرا سلولی که این وزیکول را ترشح می‌کند تا حد زیادی می‌تواند محتویات درون وزیکول را تنظیم کند. اگر این سلول یک سلول طبیعی باشد، به احتمال زیاد اثراتی که محتویات این وزیکول پس از ورود به سلول‌های دیگر ایجاد می‌کند، برای عملکرد صحیح بدن ما ضروری است. اما اگر سلول ترشح‌کننده این وزیکول یک سلول غیرطبیعی مانند یک سلول سرطانی باشد، ممکن است وزیکول‌های ترشح‌شده از آن اثرات مخربی بر فعالیت‌های معمول سلول‌های طبیعی بدن بگذارد. در این رابطه در ادامه توضیحات بیشتری خواهم داد. وزیکول‌های خارج سلولی انواع متنوعی دارند. به‌طورکلی آنها را به سه دسته اگزوزوم‌ها، میکرووزیکول‌ها و اجسام آپوپتوتیک تقسیم می‌کنند. عمده تحقیقات معطوف به
اگزوزوم‌ها بوده است و اطلاعات ما از اجسام آپوپتوتیک و میکرووزیکول‌ها نسبت به اگزوزوم‌ها کمتر است. اگر بخواهیم درباره اهمیت وزیکول‌های خارج سلولی، بهویژه اگزوزوم‌ها صحبت کنیم، ذکر این نکته ضروری است که شواهد بسیار زیادی وجود دارد که نشان می‌دهد اگزوزوم‌ها نقش بسیار مهمی در انواع فعالیت‌های طبیعی سلول‌های بدن و همچنین بروز و گسترش حالات غیرطبیعی دارند؛ برای مثال بیماری سرطان را در نظر بگیرید. هنگامی که توده‌ای از سلول‌های سرطانی در جایی از بدن ایجاد می‌شود، این سلول‌ها شروع به ترشح اگزوزوم‌هایی می‌کنند که در مجموع می‌توانند سبب رشد بیشتر سلول‌های توموری بشود. شاید بپرسید چطور این کار را می‌کنند؟ درواقع ترشح اگزوزوم از این سلول‌ها می‌تواند به تحریک تشکیل رگ در اطراف بافت تومور و در نتیجه تأمین‌شدن مواد غذایی برای سلول‌های توموری منجر شود که این موضوع به نوبه خود سبب رشد و تقسیم بیشتر سلول‌های توموری می‌شود. همچنین اگزوزوم‌های حاصل از سلول‌های توموری با اثر بر سلول‌های ایمنی می‌توانند در مجموع پاسخ ایمنی بدن علیه سلول‌های توموری را کاهش دهند. به عبارت دیگر سلول‌های توموری با ترشح اگزوزوم می‌توانند از راه دور
فعالیت سلول‌های ایمنی بدن فرد مبتلا به سرطان را کاهش دهند. حتی نقش اگزوزوم‌ها در تسهیل متاستاز سلول‌های سرطانی در افراد مبتلا به سرطان نیز اثبات شده است. این موارد تنها مربوط به بیماری سرطان بود، اما پژوهش‌های اخیر نشان داد‌ه‌اند که اگزوزوم‌ها و سایر وزیکول‌های خارج سلولی در ایجاد و گسترش طیف وسیعی از بیماری‌ها نقش دارند؛ اما باید آن روی دیگر سکه را هم در نظر گرفت. همان‌طورکه گفتم این وزیکول‌ها از سلول‌های غیرطبیعی هم ترشح می‌شوند؛ بنابراین اگر بتوانیم وجود این وزیکول‌ها را در خون و سایر مایعات بدن افراد اثبات کنیم، می‌توانیم بیماری آنها را در مراحل اولیه و قبل از جدی‌شدن علائم تشخیص دهیم؛ بنابراین این وزیکول‌ها (و محتویات درونی‌شان) را می‌توان به‌عنوان بیومارکر (نشانگر زیستی) تشخیصی انواع بیماری‌ها در نظر گرفت. در ادامه به این موضوع بیشتر خواهم پرداخت.
چطور با این حوزه تحقیقاتی آشنا شدید؟
اگر بخواهم صادق باشم، من تا قبل از شروع دوره پی‌اچ‌دی آشنایی کمی با این حوزه داشتم. تا آن زمان قصد اصلی من این بود که بیشتر به کارهای بالینی بپردازم، اما با شروع دوره پی‌اچ‌دی، به آزمایشگاه پروفسور اوچیا که در این حوزه یکی از مهم‌ترین آزمایشگاه‌های کشور ژاپن است، پیوستم. در آن زمان بود که با نقش فوق‌العاده مهم اگزوزوم‌ها و سایر وزیکول‌های خارج سلولی در شرایط طبیعی و غیرطبیعی بدن آشنا شدم. به نظرم این حوزه، یکی از حوزه‌های بی‌انتهای تحقیقات آینده خواهد بود. درحالحاضر شدیدا به این حوزه علاقه‌مند هستم، بهویژه به نقش اگزوزوم‌ها در ایجاد و کنترل بیماری سرطان. در طول سالیان اخیر گروه ما توانسته است موارد متنوعی را در رابطه با اگزوزوم‌ها و بیماری سرطان کشف کند؛ برای مثال نقش اگزوزوم‌ها در رگ‌زایی اطراف سلول‌های سرطانی، خفتگی سرطان‌ها، متاستاز سلول‌های سرطانی به مغز و انتشار سلول‌های سرطانی در پرده صفاق توسط گروه ما نشان داده شده است. البته نقش اگزوزوم‌ها را فقط نباید محدود به سرطان‌ها کرد. تحقیقات اخیر نقش اگزوزوم‌ها را در بروز و پیشرفت بسیاری از بیماری‌ها از جمله بیماری‌های عفونی، بیماری‌های قلبی، آلزایمر و
بسیاری دیگر از بیماری‌ها نشان داده است.
شما اخیرا مقالات متعددی درباره پتانسیل‌های تشخیصی و درمانی وزیکول‌های خارج سلولی در رابطه با سرطان پروستات منتشر کرده‌اید. لطفا دراین‌باره بیشتر برای ما توضیح بدهید.
همان‌طورکه پیش‌تر اشاره شد، وزیکول‌های ترشح‌شده از سلول‌های سرطانی تقریبا در تمامی مراحل رشد تومور و گسترش آن در بدن بیماران نقش دارند. پژوهشگران متعددی از دانشگاه‌ها و مراکز تحقیقاتی معتبر نقش اگزوزوم‌ها و سایر وزیکول‌های خارج سلولی را در بروز و پیشرفت انواع سرطان‌ها بررسی کرده‌اند. بااین‌حال نقش اگزوزوم‌ها در ایجاد و گسترش سرطان پروستات چندان بررسی نشده بود، به‌همین‌دلیل گروه ما تصمیم گرفت ارتباط بین ترشح اگزوزوم‌های توموری و پیشرفت سرطان پروستات را بررسی کند. در ابتدای این پژوهش فرضیه ما این بود که گروه خاصی از مولکول‌های RNA به نام microRNAها از عوامل مهم تنظیم ترشح اگزوزوم‌های توموری مربوط به سرطان پروستات هستند. برای اثبات این فرضیه ما از روشی به نام Exoscreen، که در گذشته توسط تیم ما ابداع شده است، استفاده کردیم و حضور اگزوزوم‌های توموری را به اثبات رساندیم. در مرحله بعد انواع مولکول‌های microRNA را بررسی کردیم و در نهایت مشخص شد که نوع خاصی از microRNAها به نام miR-26a تنظیم‌کننده ترشح اگزوزوم‌های سرطان پروستات است. حال اهمیت این مسئله چیست؟ ببینید همان‌طورکه قبلا هم اشاره کردم، اگزوزوم‌هایی که از
سلول‌های غیرطبیعی ترشح می‌شوند می‌توانند با اثرگذاری بر سلول‌های طبیعی بدن، سبب ایجاد ناهنجاری‌هایی در فعالیت و ساختار آنان بشوند. به عبارتی وضعیت بیماری فرد مرتب بدتر و بدتر می‌شود. حال اگر ما بتوانیم به‌نوعی جلوی ترشح این اگزوزوم‌های حاصل از سلول‌های غیرطبیعی را بگیریم، می‌توانیم از اثرات مضر دریافت‌شدن آنها توسط سلول‌های طبیعی جلوگیری کنیم. در رابطه با سرطان پروستات هم این موضوع صادق است. برای اثبات این ادعا، ما در مدل‌های حیوانی با استفاده از مهار تولید miR-26a جلوی تولیدشدن اگزوزوم‌های توموری مربوط به سلول‌های سرطانی پروستات را گرفتیم و در ادامه مشاهده شد که رشد و گسترش تومور پروستات بسیار کاهش پیدا کرد. این مسئله می‌تواند در آینده برای درمان انواع سرطان‌ها و حتی سایر بیماری‌ها به ما کمک شایانی کند.
به نظر شما مهم‌ترین چالش کار با اگزوزوم‌ها و سایر وزیکول‌های خارج سلولی چیست؟
درست است که تحقیقات پیرامون وزیکول‌های خارج سلولی نویدبخش آینده‌ای بسیار روشن در حوزه مبارزه با بیماری‌هاست، اما این حوزه تحقیقاتی به‌دلیل نوظهوربودن با چالش‌هایی مواجه است. به نظر من مهم‌ترین چالش این حوزه جداسازی وزیکول‌های خارج سلولی از سایر ذرات موجود در مایعات بدن است؛ برای مثال خون را در نظر بگیرید. در خون مواد و ذرات بسیار متنوعی وجود دارد که جداسازی یک ذره خاص را از سایر ذره‌ها با چالش مواجه می‌کند. اگر خاطرتان باشد گفتم که وزیکول‌های خارج سلولی گاهی تا هزاران برابر از یک سلول کوچک‌تر هستند. همین مسئله جداسازی و خالص‌سازی آنها را با چالش مواجه می‌کند. برای برطرف‌شدن این مشکل از تجهیزات آزمایشگاهی خاصی استفاده می‌شود که ذرات موجود در مایعات را می‌توانند بر مبنای اندازه، بار الکتریکی، چگالی و سایر ویژگی‌های فیزیکی جدا کنند. یکی از این تجهیزات که به‌طور گسترده برای جداسازی اگزوزوم‌ها از سایر ذرات استفاده می‌شود، دستگاه اولتراسانتریفیوژ است. اولتراسانتریفیوژ نوعی وسیله آزمایشگاهی است که نمونه‌های آزمایشگاهی در آن با سرعت بسیار بالایی چرخانده می‌شوند تا ذرات مختلف موجود در آنها از هم جدا شوند. این وسیله
درحالحاضر استاندارد طلایی جداسازی اگزوزوم‌ها از سایر ذرات است، اما متأسفانه کارکردن با آن چندان ارزان نیست و هر نمونه باید حداقل چندین ساعت درون دستگاه باشد تا اگزوزوم‌های آن از سایر ذرات جدا شود. ازاین‌رو باید به‌دنبال روش‌هایی جایگزین که هزینه و زمان کمتری به ما تحمیل می‌کنند، گشت. در این زمینه انواعی از کیت‌های آزمایشگاهی تولید شده است که می‌توانند جداسازی اگزوزوم‌ها را ساده‌تر کنند، اما همچنان چندان فراگیر نشده‌اند. من فکر می‌کنم این چالش یکی از چالش‌های مهم این حوزه است که هرچه سریع‌تر باید چاره‌ای برای آن اندیشید.
به نظر شما مهم‌ترین پتانسیل پزشکی وزیکول‌های خارج سلولی چیست؟
من فکر می‌کنم مهم‌ترین پتانسیل وزیکول‌های خارج سلولی، به‌خصوص اگزوزوم‌ها، تشخیص انواع بیماری‌ها با یک نمونه‌گیری ساده است. این وزیکول‌ها در تمامی مایعات بدن از جمله بزاق، ادرار، شیر، مایع مغزی-نخاعی و... حضور دارند؛ بنابراین اگر بتوانیم دانش خود را در این زمینه افزایش دهیم، ممکن است در آینده نه‌چندان دور بتوانیم بسیاری از بیماری‌های کشنده فعلی را با یک نمونه بزاق در مراحل اولیه تشخیص بدهیم و خب همان‌طورکه می‌دانید هر چقدر یک بیماری زودتر تشخیص داده شود، احتمال درمان‌شدن فرد هم بیشتر خواهد بود. نکته مهم دیگری که در این رابطه وجود دارد این است که همان‌طورکه قبلا هم گفتم این وزیکول‌ها مانند پاکت نامه هستند و درون این پاکت انواع متنوعی از مولکول‌ها وجود دارد که نوع و مقدارشان شدیدا وابسته به سلول ترشح‌کننده وزیکول است. به عبارت دیگر اگر ما بتوانیم بین بیماری‌های مختلف و محتویات وزیکول‌ها یک ارتباط پیدا کنیم، حتی خواهیم توانست مرحله بیماری را با یک نمونه‌گیری ساده تشخیص دهیم. این کار موجب خواهد شد تا تشخیص دقیق‌تری از بیماری فرد حاصل شود و در نتیجه داروهای مؤثرتری هم ازسوی پزشکان تجویز شود.
ارزیابی شما از روند تحقیقات حوزه وزیکول‌های خارج سلولی در آینده چیست؟
پتانسیل‌های تشخیصی و درمانی وزیکول‌های خارج سلولی در حوزه بالینی توسط تعداد کثیری از مقالات نشان داده شده است. بااین‌حال دانش فعلی ما از وزیکول‌های خارج سلولی همچنان بسیار اندک است. من فکر می‌کنم که ما با یک کوه یخ مواجه هستیم، بیشتر این کوه زیر آب است و همچنان از دسترس ما خارج است؛ بنابراین از نظر من به این حوزه تحقیقاتی در آینده نزدیک توجه بسیار بسیار بیشتری خواهد شد. همچنین، در آینده نه‌چندان دور قادر خواهیم بود بسیاری از بیماری‌ها را با یک تست ساده، حتی یک قطره خون یا ادرار تشخیص دهیم.
به‌عنوان سؤال پایانی، چه توصیه‌ای برای دانشجویانی که قصد دارند تحقیقات خود را در این زمینه آغاز کنند، دارید؟
پتانسیل‌های بالینی وزیکول‌های خارج سلولی بسیار امیدبخش است؛ بنابراین اگر این حوزه را برای تحقیقات خود انتخاب کنید، این احتمال وجود خواهد داشت که به کشف‌های بسیار مهمی دست پیدا کنید. امیدوارم با تلاش‌های شما دانشجویان بتوانیم به تشخیص و درمان بیماری‌های لاعلاج و سخت‌علاج نزدیک‌تر شویم. حتما مقالاتی را که در این رابطه چاپ شده است، مطالعه کنید.
دکتر «فومیهیکو اورابه»، دانش‌آموخته رشته پزشکی از دانشگاه Jikei ژاپن است. او هم‌اکنون به‌عنوان پزشک در بیمارستان دانشگاه Jikei مشغول به فعالیت است و علاوه‌بر کارهای بالینی، در حوزه تحقیقات وزیکول‌های خارج سلولی نیز با آزمایشگاه دکتر اوچیا (واقع در مرکز ملی تحقیقات سرطان کشور ژاپن) همکاری می‌کند. عمده تحقیقات او درباره سرطان‌های دستگاه ادراری و تناسلی است.
آقای دکتر ممکن است در ابتدا تعریفی کلی از وزیکول‌های خارج سلولی بفرمایید؟
در ابتدا لازم است اشاره کنم که بدن موجودات زنده از ساختارهای کوچکی به نام سلول تشکیل شده است. در بدن جانداران پرسلولی مانند انسان، حیوانات و گیاهان، هر سلول برای انجام صحیح فعالیت‌های خود نیازمند برقراری ارتباط با سایر سلول‌هاست. یکی از انواع ارتباط میان سلول‌ها با واسطه وزیکول‌های خارج سلولی انجام می‌شود. حال وزیکول به چه معناست؟ وزیکول به معنی کیسه کوچک است. وزیکول‌ها درواقع ذراتی عمدتا کروی و بسیار کوچک (گاهی تا هزاران برابر کوچک‌تر از یک سلول) از جنس غشای سلول‌ها هستند که تقریبا از تمامی انواع سلول‌ها ترشح می‌شوند. وزیکول‌ها هم نوعِ داخل سلولی دارند که همان‌طورکه از نامشان پیداست، در داخل سلول‌ها مشاهده می‌شوند و هم نوع خارج سلولی. وزیکول‌های خارج سلولی از یک سلول ترشح شده و وارد خون و سایر مایعات بدن می‌شوند و پس از پیمودن مسافتی می‌توانند وارد سلول‌هایی دیگر بشوند. به‌دلیل اهمیتی که وزیکول‌های خارج سلولی در تنظیم فعالیت‌های طبیعی بدن و همچنین بروز و پیشرفت انواع بیماری‌ها دارند، من سعی می‌کنم تمرکزم را روی این دسته از وزیکول‌ها معطوف کنم. همان‌طورکه اشاره شد، وزیکول‌های خارج سلولی ساختارهایی عمدتا
کروی هستند که از همه سلول‌ها ترشح می‌شوند و در مایعات بدن حضور دارند. قسمت مرکزی وزیکول‌های خارج سلولی فضایی خالی است. در این فضای خالی ممکن است انواع متنوعی از درشت‌مولکول‌ها مانند انواع پروتئین‌ها، RNAها و DNAها حضور داشته باشد. در واقع این وزیکول‌ها مانند پاکت‌های نامه هستند و محتویات درونشان را می‌توان معادل با نامه در نظر گرفت. حال چرا وزیکول‌های خارج سلولی تا این حد برای ما مهم هستند؟ زیرا سلولی که این وزیکول را ترشح می‌کند تا حد زیادی می‌تواند محتویات درون وزیکول را تنظیم کند. اگر این سلول یک سلول طبیعی باشد، به احتمال زیاد اثراتی که محتویات این وزیکول پس از ورود به سلول‌های دیگر ایجاد می‌کند، برای عملکرد صحیح بدن ما ضروری است. اما اگر سلول ترشح‌کننده این وزیکول یک سلول غیرطبیعی مانند یک سلول سرطانی باشد، ممکن است وزیکول‌های ترشح‌شده از آن اثرات مخربی بر فعالیت‌های معمول سلول‌های طبیعی بدن بگذارد. در این رابطه در ادامه توضیحات بیشتری خواهم داد. وزیکول‌های خارج سلولی انواع متنوعی دارند. به‌طورکلی آنها را به سه دسته اگزوزوم‌ها، میکرووزیکول‌ها و اجسام آپوپتوتیک تقسیم می‌کنند. عمده تحقیقات معطوف به
اگزوزوم‌ها بوده است و اطلاعات ما از اجسام آپوپتوتیک و میکرووزیکول‌ها نسبت به اگزوزوم‌ها کمتر است. اگر بخواهیم درباره اهمیت وزیکول‌های خارج سلولی، بهویژه اگزوزوم‌ها صحبت کنیم، ذکر این نکته ضروری است که شواهد بسیار زیادی وجود دارد که نشان می‌دهد اگزوزوم‌ها نقش بسیار مهمی در انواع فعالیت‌های طبیعی سلول‌های بدن و همچنین بروز و گسترش حالات غیرطبیعی دارند؛ برای مثال بیماری سرطان را در نظر بگیرید. هنگامی که توده‌ای از سلول‌های سرطانی در جایی از بدن ایجاد می‌شود، این سلول‌ها شروع به ترشح اگزوزوم‌هایی می‌کنند که در مجموع می‌توانند سبب رشد بیشتر سلول‌های توموری بشود. شاید بپرسید چطور این کار را می‌کنند؟ درواقع ترشح اگزوزوم از این سلول‌ها می‌تواند به تحریک تشکیل رگ در اطراف بافت تومور و در نتیجه تأمین‌شدن مواد غذایی برای سلول‌های توموری منجر شود که این موضوع به نوبه خود سبب رشد و تقسیم بیشتر سلول‌های توموری می‌شود. همچنین اگزوزوم‌های حاصل از سلول‌های توموری با اثر بر سلول‌های ایمنی می‌توانند در مجموع پاسخ ایمنی بدن علیه سلول‌های توموری را کاهش دهند. به عبارت دیگر سلول‌های توموری با ترشح اگزوزوم می‌توانند از راه دور
فعالیت سلول‌های ایمنی بدن فرد مبتلا به سرطان را کاهش دهند. حتی نقش اگزوزوم‌ها در تسهیل متاستاز سلول‌های سرطانی در افراد مبتلا به سرطان نیز اثبات شده است. این موارد تنها مربوط به بیماری سرطان بود، اما پژوهش‌های اخیر نشان داد‌ه‌اند که اگزوزوم‌ها و سایر وزیکول‌های خارج سلولی در ایجاد و گسترش طیف وسیعی از بیماری‌ها نقش دارند؛ اما باید آن روی دیگر سکه را هم در نظر گرفت. همان‌طورکه گفتم این وزیکول‌ها از سلول‌های غیرطبیعی هم ترشح می‌شوند؛ بنابراین اگر بتوانیم وجود این وزیکول‌ها را در خون و سایر مایعات بدن افراد اثبات کنیم، می‌توانیم بیماری آنها را در مراحل اولیه و قبل از جدی‌شدن علائم تشخیص دهیم؛ بنابراین این وزیکول‌ها (و محتویات درونی‌شان) را می‌توان به‌عنوان بیومارکر (نشانگر زیستی) تشخیصی انواع بیماری‌ها در نظر گرفت. در ادامه به این موضوع بیشتر خواهم پرداخت.
چطور با این حوزه تحقیقاتی آشنا شدید؟
اگر بخواهم صادق باشم، من تا قبل از شروع دوره پی‌اچ‌دی آشنایی کمی با این حوزه داشتم. تا آن زمان قصد اصلی من این بود که بیشتر به کارهای بالینی بپردازم، اما با شروع دوره پی‌اچ‌دی، به آزمایشگاه پروفسور اوچیا که در این حوزه یکی از مهم‌ترین آزمایشگاه‌های کشور ژاپن است، پیوستم. در آن زمان بود که با نقش فوق‌العاده مهم اگزوزوم‌ها و سایر وزیکول‌های خارج سلولی در شرایط طبیعی و غیرطبیعی بدن آشنا شدم. به نظرم این حوزه، یکی از حوزه‌های بی‌انتهای تحقیقات آینده خواهد بود. درحالحاضر شدیدا به این حوزه علاقه‌مند هستم، بهویژه به نقش اگزوزوم‌ها در ایجاد و کنترل بیماری سرطان. در طول سالیان اخیر گروه ما توانسته است موارد متنوعی را در رابطه با اگزوزوم‌ها و بیماری سرطان کشف کند؛ برای مثال نقش اگزوزوم‌ها در رگ‌زایی اطراف سلول‌های سرطانی، خفتگی سرطان‌ها، متاستاز سلول‌های سرطانی به مغز و انتشار سلول‌های سرطانی در پرده صفاق توسط گروه ما نشان داده شده است. البته نقش اگزوزوم‌ها را فقط نباید محدود به سرطان‌ها کرد. تحقیقات اخیر نقش اگزوزوم‌ها را در بروز و پیشرفت بسیاری از بیماری‌ها از جمله بیماری‌های عفونی، بیماری‌های قلبی، آلزایمر و
بسیاری دیگر از بیماری‌ها نشان داده است.
شما اخیرا مقالات متعددی درباره پتانسیل‌های تشخیصی و درمانی وزیکول‌های خارج سلولی در رابطه با سرطان پروستات منتشر کرده‌اید. لطفا دراین‌باره بیشتر برای ما توضیح بدهید.
همان‌طورکه پیش‌تر اشاره شد، وزیکول‌های ترشح‌شده از سلول‌های سرطانی تقریبا در تمامی مراحل رشد تومور و گسترش آن در بدن بیماران نقش دارند. پژوهشگران متعددی از دانشگاه‌ها و مراکز تحقیقاتی معتبر نقش اگزوزوم‌ها و سایر وزیکول‌های خارج سلولی را در بروز و پیشرفت انواع سرطان‌ها بررسی کرده‌اند. بااین‌حال نقش اگزوزوم‌ها در ایجاد و گسترش سرطان پروستات چندان بررسی نشده بود، به‌همین‌دلیل گروه ما تصمیم گرفت ارتباط بین ترشح اگزوزوم‌های توموری و پیشرفت سرطان پروستات را بررسی کند. در ابتدای این پژوهش فرضیه ما این بود که گروه خاصی از مولکول‌های RNA به نام microRNAها از عوامل مهم تنظیم ترشح اگزوزوم‌های توموری مربوط به سرطان پروستات هستند. برای اثبات این فرضیه ما از روشی به نام Exoscreen، که در گذشته توسط تیم ما ابداع شده است، استفاده کردیم و حضور اگزوزوم‌های توموری را به اثبات رساندیم. در مرحله بعد انواع مولکول‌های microRNA را بررسی کردیم و در نهایت مشخص شد که نوع خاصی از microRNAها به نام miR-26a تنظیم‌کننده ترشح اگزوزوم‌های سرطان پروستات است. حال اهمیت این مسئله چیست؟ ببینید همان‌طورکه قبلا هم اشاره کردم، اگزوزوم‌هایی که از
سلول‌های غیرطبیعی ترشح می‌شوند می‌توانند با اثرگذاری بر سلول‌های طبیعی بدن، سبب ایجاد ناهنجاری‌هایی در فعالیت و ساختار آنان بشوند. به عبارتی وضعیت بیماری فرد مرتب بدتر و بدتر می‌شود. حال اگر ما بتوانیم به‌نوعی جلوی ترشح این اگزوزوم‌های حاصل از سلول‌های غیرطبیعی را بگیریم، می‌توانیم از اثرات مضر دریافت‌شدن آنها توسط سلول‌های طبیعی جلوگیری کنیم. در رابطه با سرطان پروستات هم این موضوع صادق است. برای اثبات این ادعا، ما در مدل‌های حیوانی با استفاده از مهار تولید miR-26a جلوی تولیدشدن اگزوزوم‌های توموری مربوط به سلول‌های سرطانی پروستات را گرفتیم و در ادامه مشاهده شد که رشد و گسترش تومور پروستات بسیار کاهش پیدا کرد. این مسئله می‌تواند در آینده برای درمان انواع سرطان‌ها و حتی سایر بیماری‌ها به ما کمک شایانی کند.
به نظر شما مهم‌ترین چالش کار با اگزوزوم‌ها و سایر وزیکول‌های خارج سلولی چیست؟
درست است که تحقیقات پیرامون وزیکول‌های خارج سلولی نویدبخش آینده‌ای بسیار روشن در حوزه مبارزه با بیماری‌هاست، اما این حوزه تحقیقاتی به‌دلیل نوظهوربودن با چالش‌هایی مواجه است. به نظر من مهم‌ترین چالش این حوزه جداسازی وزیکول‌های خارج سلولی از سایر ذرات موجود در مایعات بدن است؛ برای مثال خون را در نظر بگیرید. در خون مواد و ذرات بسیار متنوعی وجود دارد که جداسازی یک ذره خاص را از سایر ذره‌ها با چالش مواجه می‌کند. اگر خاطرتان باشد گفتم که وزیکول‌های خارج سلولی گاهی تا هزاران برابر از یک سلول کوچک‌تر هستند. همین مسئله جداسازی و خالص‌سازی آنها را با چالش مواجه می‌کند. برای برطرف‌شدن این مشکل از تجهیزات آزمایشگاهی خاصی استفاده می‌شود که ذرات موجود در مایعات را می‌توانند بر مبنای اندازه، بار الکتریکی، چگالی و سایر ویژگی‌های فیزیکی جدا کنند. یکی از این تجهیزات که به‌طور گسترده برای جداسازی اگزوزوم‌ها از سایر ذرات استفاده می‌شود، دستگاه اولتراسانتریفیوژ است. اولتراسانتریفیوژ نوعی وسیله آزمایشگاهی است که نمونه‌های آزمایشگاهی در آن با سرعت بسیار بالایی چرخانده می‌شوند تا ذرات مختلف موجود در آنها از هم جدا شوند. این وسیله
درحالحاضر استاندارد طلایی جداسازی اگزوزوم‌ها از سایر ذرات است، اما متأسفانه کارکردن با آن چندان ارزان نیست و هر نمونه باید حداقل چندین ساعت درون دستگاه باشد تا اگزوزوم‌های آن از سایر ذرات جدا شود. ازاین‌رو باید به‌دنبال روش‌هایی جایگزین که هزینه و زمان کمتری به ما تحمیل می‌کنند، گشت. در این زمینه انواعی از کیت‌های آزمایشگاهی تولید شده است که می‌توانند جداسازی اگزوزوم‌ها را ساده‌تر کنند، اما همچنان چندان فراگیر نشده‌اند. من فکر می‌کنم این چالش یکی از چالش‌های مهم این حوزه است که هرچه سریع‌تر باید چاره‌ای برای آن اندیشید.
به نظر شما مهم‌ترین پتانسیل پزشکی وزیکول‌های خارج سلولی چیست؟
من فکر می‌کنم مهم‌ترین پتانسیل وزیکول‌های خارج سلولی، به‌خصوص اگزوزوم‌ها، تشخیص انواع بیماری‌ها با یک نمونه‌گیری ساده است. این وزیکول‌ها در تمامی مایعات بدن از جمله بزاق، ادرار، شیر، مایع مغزی-نخاعی و... حضور دارند؛ بنابراین اگر بتوانیم دانش خود را در این زمینه افزایش دهیم، ممکن است در آینده نه‌چندان دور بتوانیم بسیاری از بیماری‌های کشنده فعلی را با یک نمونه بزاق در مراحل اولیه تشخیص بدهیم و خب همان‌طورکه می‌دانید هر چقدر یک بیماری زودتر تشخیص داده شود، احتمال درمان‌شدن فرد هم بیشتر خواهد بود. نکته مهم دیگری که در این رابطه وجود دارد این است که همان‌طورکه قبلا هم گفتم این وزیکول‌ها مانند پاکت نامه هستند و درون این پاکت انواع متنوعی از مولکول‌ها وجود دارد که نوع و مقدارشان شدیدا وابسته به سلول ترشح‌کننده وزیکول است. به عبارت دیگر اگر ما بتوانیم بین بیماری‌های مختلف و محتویات وزیکول‌ها یک ارتباط پیدا کنیم، حتی خواهیم توانست مرحله بیماری را با یک نمونه‌گیری ساده تشخیص دهیم. این کار موجب خواهد شد تا تشخیص دقیق‌تری از بیماری فرد حاصل شود و در نتیجه داروهای مؤثرتری هم ازسوی پزشکان تجویز شود.
ارزیابی شما از روند تحقیقات حوزه وزیکول‌های خارج سلولی در آینده چیست؟
پتانسیل‌های تشخیصی و درمانی وزیکول‌های خارج سلولی در حوزه بالینی توسط تعداد کثیری از مقالات نشان داده شده است. بااین‌حال دانش فعلی ما از وزیکول‌های خارج سلولی همچنان بسیار اندک است. من فکر می‌کنم که ما با یک کوه یخ مواجه هستیم، بیشتر این کوه زیر آب است و همچنان از دسترس ما خارج است؛ بنابراین از نظر من به این حوزه تحقیقاتی در آینده نزدیک توجه بسیار بسیار بیشتری خواهد شد. همچنین، در آینده نه‌چندان دور قادر خواهیم بود بسیاری از بیماری‌ها را با یک تست ساده، حتی یک قطره خون یا ادرار تشخیص دهیم.
به‌عنوان سؤال پایانی، چه توصیه‌ای برای دانشجویانی که قصد دارند تحقیقات خود را در این زمینه آغاز کنند، دارید؟
پتانسیل‌های بالینی وزیکول‌های خارج سلولی بسیار امیدبخش است؛ بنابراین اگر این حوزه را برای تحقیقات خود انتخاب کنید، این احتمال وجود خواهد داشت که به کشف‌های بسیار مهمی دست پیدا کنید. امیدوارم با تلاش‌های شما دانشجویان بتوانیم به تشخیص و درمان بیماری‌های لاعلاج و سخت‌علاج نزدیک‌تر شویم. حتما مقالاتی را که در این رابطه چاپ شده است، مطالعه کنید.